173 SVENSK KIRURGI • VOLYM 82 • NR 4 • 2024 Kirurgveckan De flesta är överens om att CA 19-9 har ett värde för att monitorera behandlingsrespons och prognos vid pankreascancer, men kan ensamt inte fungera som ett diagnostiskt verktyg. (Under underrubrik)Svårt att nå kliniskt bruk Det pågår en världsomspännande, dynamisk och intensiv forskning för att finna nya biomarkörer för pankreascancer som kan komplettera eller rentav ersätta CA 19-9. Några av de mest intressanta biomarkörerna och teknologierna inkluderar proteinsignaturer, exosomer, mikroRNA samt cirkulerande tumörceller och tumörDNA. Ingen av dessa biomarkörer har dock nått kliniskt bruk trots lovande forskning och framsteg. Varför är det så? Bristande sensitivitet och specificitet i tidiga tumörstadier är en viktig anledning. En annan förklaring är tumörheterogenitet, vilket gör det svårt att identifiera en universell markör som är tillförlitlig för alla patienter. Andra orsaker kan vara suboptimal studiedesign med avsaknad av kliniskt relevant frågeställning, bioinformatiska begränsningar, t ex overfitting, bristen på extern validering, tekniska utmaningar gällande den analytiska metoden, underlåtenhet att uppfylla regulatoriska krav och som alltid bristen på ekonomiska medel. Listan är tyvärr lång. För att övervinna dessa hinder krävs fortsatt forskning och samarbete mellan akademi, sjukvård, regulatoriska myndigheter och industri. Det är ingen lätt uppgift men slutmålet att få fram biomarkörer som är tillräckligt sensitiva och specifika för att upptäcka pankreascancer i tidigt stadium har stor potential att förbättra patienternas överlevnad och livskvalitet. Biomarkörer i klinisk validering Efter flera års arbete har vi tagit fram en panel med fem biomarkörer som kan diagnostisera pankreascancer i serum med hög precision (Figur 1). Nivåerna av de fem markörerna kombineras via en matematisk algoritm till en ”risk score” där resultaten visar att testet har en area under kurva (AUC) på 0.99 för detektion av pankreascancer, vilket är förbättring jämfört med enbart CA 19-9 (AUC=0.86). Testet genomgår för närvarande klinisk validering i multicenterprover och är avsett för högriskpatienter, det vill säga de med ärftlig eller genetisk predisposition, nydebuterad diabetes mellitus >50 år, eller de med symptom där man misstänker pankreascancer. 2. Molekylär subtypning Pankreascancer är en heterogen sjukdom som utgörs av subtyper med varierande biologiska och kliniska egenskaper6. Denna heterogenitet gör det svårt att utveckla en universell terapi och varje behandlingsstrategi behöver anpassas individuellt för varje patient. För att förbättra prognostisering och behandlingsprediktion arbetar vi med molekylär subtypning på vävnadsnivå. Masspektrometri har ett stort värde inom biomarkörforskning. Metoden involverar jonisering av molekyler samt acceleration och separation baserat på förhållandet mellan massa och laddning (m/z). Det resulterande spektrumet som genereras kan sedan utnyttjas för att bestämma provets molekylära sammansättning. Vi har använt masspektrometri för att skapa detaljerade proteinprofiler för pankreascancer på vävnadsnivå vilket också givit insikt i molekylära mekanismer som driver pankreascancer (Figur 2)7-9. Dessa masspektrometriska studier har genererat flera potentiella prognostiska och prediktiva biomarkörkandidater, som möjliggör molekylär subtypning av pankreascancer. Den kliniska nyttan av dessa biomarkörer har validerats med hjälp av tissue microarray (TMA) och immunhistokemi, samt kompletterande analyser på gennivå7, 8, 10-12. Vi strävar efter att ytterligare validera potentiella biomarkörskandidater för överlevnad och behandlingsrespons vid pankreascancer. 3. Registerbaserad forskning Kliniska register utgör en oumbärlig resurs för att bedriva forskning. Många register tillhandahåller högkvalitativa data på populationsnivå som kan hjälpa till att förstå pankreascancerns naturalförlopp och resultaten av olika behandlingar. Med hjälp av det nationella kvalitetsregistret undersökte vi förstadier till pankreascancer och prediktorer för malignitet13. Även små tumörer metastaserar Vi har också använt amerikanska cancerregistret för att besvara olika kliniska frågeställningar i stora patientkohorter. Exempelvis har vi visat att även små pankreastumörer har hög metastastisk förmåga (Figur 3)14. Redan när primärtumören är 1 cm har över 30% bildat fjärrmetastaser. I nuläget diagnostiseras tumörerna vid en medianstorlek på 3,9 cm, och då har mer än 50% bildat fjärrmetastaser. Dessa resultat indikerar att pankreascancer kan metastasera tidigt i sjukdomsförloppet. Detta bidrar till att pankreascancer ofta upptäcks sent, när cancercelFigur 1. Noggrannheten hos vårt blodprov för att diagnostisera pankreascancer. Testet kan detektera pankreascancer med en area under kurva (AUC) på 0.99, vilket är en klar förbättring jämfört med den etablerade tumörmarkören CA 19-9 (AUC=0.86).
RkJQdWJsaXNoZXIy NjAyMDA=