318 SVENSK KIRURGI • VOLYM 81 • NR 6 • 2023 Ny teknik En metod värdig ett Nobelpris År 2018 belönades forskarna James Allison och Tasuko Honjo med Nobelpriset i medicin för deras upptäckt av cancerbehandling genom hämning av immunförsvarets bromsmekanismer. De hade visat betydelsen av så kallade checkpoints påverkan på cytotoxiska T-celler och hur funktionen hos två av dessa, CTLA-4 och PD-1, kunde hämmas vilket resulterade i minskad tumörtillväxt. Dessa prekliniska observationer togs till klinisk prövning i början av 2000-talet med fokus på studier av CTLA-4-hämmaren ipilimumab. Utmaningar i klinisk praxis Utvecklingen av detta nya läkemedel var förenat med stora svårigheter då kunskapen om dosering, doseringsintervall, och biverkningar för denna läkemedelsklass var helt okänd. I senare fas 3-studier med ipilimumab på patienter med spridd melanomsjukdom kunde man dock visa en tydlig behandlingseffekt hos cirka 20 procent av patienterna där särskilt den förlängda överlevnaden var framträdande. De svåra biverkningar som drabbade en del av patienterna var dock ett gissel med till exempel koliter och hypofysiter. Läkemedlet godkändes 2011 i Europa med ett blandat mottagande i hälso- och sjukvården på grund av svårbemästrade biverkningar, oklar patientselektion samt hög kostnad. Förbättrade kliniska resultat Denna inställning förändrades dock påtagligt när de första resultaten från kliniska prövningar med PD-1 hämmarna nivolumab och pembrolizumab kom 2013–2014. Hos dessa patienter observerades mycket snabbare behandlingseffekter och avsevärt mindre biverkningar än de man sett med ipilimumab. År 2015 godkändes PD-1 hämmarna för behandling av avancerad melanomsjukdom i Europa. Från erfarenheten med iplimumab hade man då också lärt sig att hantera immunrelaterade biverkningar på ett säkrare och effektivare sätt. Klinisk användning 2023 På ett stort antal tumörformer hos patienter med spridd cancersjukdom vet vi idag att PD-1-hämmare fungerar särskilt väl på de typer med hög tumörmutationsbörda vilket är direkt associerat med hög frekvens av neoantigen som immunsystemet kan reagera på. Det gäller till exempel tumörsjukdomar som orsakas av rökning, UV-strålning eller där det föreligger defekter i reparationssystemet för DNA. Den största patientgruppen som idag erhåller checkpoint-hämmare är patienter med lungcancer. Andra stora patientgrupper är esofaguscancer, huvud-hals cancer, njurcancer, urotelial cancer, skivepitelcancer i huden och hudmelanom1. Särskilt lämpliga patienter En särskilt viktig grupp att uppmärksamma är patienter med defekt reparationssystemet för DNA, så kallade dMMR/MSI-high. Dessa tumörer kan identifieras genom morfologiska tekniker eller PCR och är särskilt förekommande i olika typer av gynekologisk och gastrointesinal cancer. Patienter med dessa tumörkarakteristika har tillsammans med skivepitelcancer de bästa responssiffrorna på immunterapi och skall erbjudas denna behandling och inte cytostatika. Praktisk användning PD-L1 är liganden för PD-1-receptorn och läkemedel som hämmar PD-L1 eller PD-1 bedöms jämförbara, likaså finns det inga uppenbara skillnader mellan olika PD-1/PD-L1- hämmare Immunterapi – vad en kirurg behöver veta Immunterapi med så kallade checkpoint-hämmare har under den senare tioårsperioden gått från en unik och ovanlig behandling för patienter med avancerad melanomsjukdom till ett läge där den används på över ett tjugotal tumörtyper vid metastatisk sjukdom och som tilläggsbehandling både i den adjuvanta och neoadjuvanta situationen. Bland checkpoint-hämmare är det PD-(L)1-hämmare som har den dominerande användningen, dels som monoterapi dels i kombination med andra läkemedel, strålbehandling eller kirurgi. PD-1-hämmaren pembrolizumab prognostiseras att 2023 bli världens ”största” läkemedel räknat i försäljning. LARS NY Göteborg lars.ny@oncology.gu.se
RkJQdWJsaXNoZXIy NjAyMDA=