Svensk Kirurgi 4-15

177 SVENSK KIRURGI • VOLYM 73 • NR 4 • 2015 Stora Forskarpriset 2015 Bild 3. Apparatur för intravitalmikroskopi av pankreas på sövd mus. intressanta processer vi undersökt i djurmodeller sedan undersökas i blod från patienter med syfte att bättre kunna överföra resultat från djurdata till kliniken. Trypsinogenaktivering och inflammation Vi har, i flera arbeten, beskrivit sam- bandet mellan trypsinogenaktivering och inflammation 1-3 . Vi fann bland annat att trypsinogenaktivering sker bifasiskt. Den första aktiveringen sker direkt, i initieringen av sjukdomen, medan den andra aktiveringstoppen orsakas av det inflammatoriska svaret. Båda dessa toppar ligger emellertid ganska tidigt i sjukdomsförloppet, sannolikt alltför tidigt för att kunna påverkas av farmaka i en klinisk situa- tion. Vi har kunnat visa att effekterna av taurocholat på pankreas, lungor och blod kan mildras avsevärt om de neutrofila granulocyterna förhindras att ta sig in i pankreas 2,3 . Med intra- vitalmikroskopi (bild 3) har vi under- sökt hur de neutrofila granulocyterna tar sig från de postkapillära venolerna och in i pankreasvävnaden och vilka molekyler som är viktiga för denna neutrofilmigration. Den positiva effekten, med mildare sjukdomsbild och mindre vävnadsskada, är likartad oavsett om neutrofilerna slås ut helt eller om de hindras att ta sig in i pan- kreas genom blockering av nyckel­ molekyler som till exempel P-selek- tin. Bäst effekt får man emellertid även här om neutrofilmigrationen blockeras innan sjukdomen initieras. För att bättre förstå vad som händer och komma närmare en potentiell behandling har vi tittat på både vad som styr de neutrofila granulocyterna och vad de orsakar senare i sjukdoms- förloppet. En intressant upptäckt är att trombocyter bidrar starkt till inflammationen, bland annat genom att reglera migration av neutrofila granulocyter till pankreas. Reglering av genuttryck Neutrofiler styrs, liksom andra leuko- cyter, av signalsubstanser som cytoki- ner och kemokiner. Vi har undersökt vilka kemokiner som är viktiga vid akut pankreatit och hur dessa regleras. Extracellulär stress kan påverka intra- cellulära processer via transmembran- receptorer. Vid akut pankreatit har vi visat att Toll like receptor 4 är viktig för att inflammationen ska spridas. Via aktivering/inaktivering styrs sedan intracellulära processer som bidrar till att DNA för specifika cytokiner och kemokiner transkriberas och att dessa proteiner sedan syntetiseras. Vi har funnit att Nuclear Factor of Acitva- ted T-cells, NFAT, verkar ha en viktig roll i hur de proinflammatoriska pro- teinerna transkriberas vid svår akut pankreatit 4 . Vi har även funnit att histondeacetylaser, som används vid vissa onkologiska sjukdomar, regle- rar genuttryck även vid pankreatit och att inhibering dessa verkar kunna mildra sjukdomen avsevärt 5 . Neutrofil extracellular traps I en ännu opublicerad studie visar vi hur neutrofila granulocyter bildar extracellulära nätstrukturer så kal�- lade neutrophil extracellular traps , NETs, vid svår akut pankreatit. Själva nätet består av extracellulärt DNA och histoner med ursprung från neu- trofilernas cellkärnor (bild 4). Nätet är beklätt med granulaenzymer som leukocytelastas och myeloperoxi- das. NETs har vid andra sjukdomar visats kunna eliminera bakterier, och beskrivs som en ny mekanism i immunförsvaret. Man har också sett en protrombotisk effekt av NETs. Detta är synnerligen intressant för patofysiologin vid akut pankreatit där koagulopatins roll är relativt out- forskad. Vi vet att ischemi kan utlösa pankreatit och att fokal ischemi kan ge upphov till nekrosbildning. Vid svår pankreatit ses ibland mikro- trombi i pankreas. Likaså har nivåer av D-dimer visats vara förhöjda tidigt hos patienter som senare utvecklar en svår akut pankreatit, vilket talar