Svensk Kirurgi 6-15

341 SVENSK KIRURGI • VOLYM 73 • NR 6 • 2015 Referat Kirurgveckan viktiga cellfunktioner såsom prolife- ration, adhesion, apoptos och celldif- ferentiering. Ytterligare banbrytande arbete inom GIST-forskningen kom i slutet av 90-talet när Hirota et al kunde visa mutationer i KIT, som ledde till ligand-oberoende aktivering, så kallad gain-of-function mutation. Detta innebär okontrollerad prolife- ration och upphävd apoptos. De hade funnit exon elva mutationer i fem av sex tumörer. Senare studier har visat att mutationer också förekommer i exon 9, 13 och 17 hos GIST, samt även i PDGFRA (exon 12 och 18) men att dessa är mindre vanliga. Imatinib Fram till dess hade operation varit enda behandlingsmetoden, men nu utvecklades tyrosinkinashämmare som en medicinsk behandlingsmöjlighet. Imatinib (Glivec) som syntetiserades 1992 och som till en början var tänkt som hämmare av PDGFR visade sig vara mycket effektiv mot aktiverad KIT-receptor. Imatinib registrerades för behandling av GIST 2002. Imatinib är en effektiv behandling vid både KML och GIST och verkar specifikt genom att blockera ATP fickan i tyrosinkinas 1 (= exon 13) och förhindrar på så vis kinaset att överföra fosfatgrupper från ATP till tyrosinsubstrat. Detta leder till häm- ning av nedströms signalering vilket i sin tur leder till minskad cellprolifera- tion och aktivering av apoptos. Riskskattning vid GIST Sedan 2002 riskskattas GIST enligt en algoritm utifrån antal mitoser och tumörstorlek. I en Göteborgs- studie har ytterligare faktorer testats på ett populationsmateriel bestående av 288 tumörer. Multivariat analys visade att endast tumörstorlek och Ki67max% var oberoende faktorer för överlevnad. Baserat på detta utar- betades en risk score som innefattade tumörstorlek och Ki67max% med formeln 0,0486 x tumörstorlek + 0,0491 x Ki67 max%. Bild 3 visar sannolikheten för död av GIST inom fem år. Vid Risk score <7 skilde sig inte överlevnaden från normalpopulationens. Senare studier har visat att patienter med lågrisk- tumörer, som kan opereras radikalt, mår mycket bra och sällan recidiverar. I sådana fall finns ingen indikation för adjuvant behandling. Risk score > 7 är associerat med ökad risk för död inom fem år, och man ser en snabbt ökande risk med stigande score . Här bör man överväga adjuvant behand- ling. Ett problem med behandlingen är den höga kostnaden för läkemedlet. Sahlgrenska har utarbetat en metod för att beräkna behandlingsvinsten som en produkt av livskvalitet och förväntad levnadstid, quality adjusted life years, QUALY. En QUALY = ett perfekt hälsoår, noll QUALY = död. Om QUALY är > 0,5 kan adjuvant behandling försvaras. Imatinibresistens Resistensutveckling är ett annat pro- blem. Cirka tio procent av patien- terna svarar inte alls på Imatinib- behandlingen (primär resistens) och cirka 40 procent utvecklar sekundär resistens under pågående behandling – sannolikt beroende på utveckling KIT är en transmembranös tyrosinkinasreceptor. Den extracellulära regionen har ett bind- ningsställe för sin ligand SCF (stem cell factor). Den intracellulära regionen består av två tyrosinkinasregioner med en ATP-ficka. När SCF binds aktiveras KIT och två närliggande receptorer binds samman genom homodimerisering. Imatinib verkar specifikt genom att blockera ATP-fickan i TK 1 och förhindrar därmed fosfo- rylering. Härav hämmas nedströms signalering vilket i sin tur leder till minskad cellprolifera- tion och aktivering av apoptos.