132 SVENSK KIRURGI • VOLYM 80 • NR 3 • 2022 kolorektal cancer vid vissa genetiska varianter. Att göra panelen och lägga upp den för körning och analys har varit tidsödande och komplicerat, men att köra panelen i NGS-maskinen är inte svårt. Att processa och analysera data är återigen komplicerat och resurskrävande, men alla 500 gener analyseras inte. De genetiska varianter som analyseras i dagsläget är de som har känd prognostisk, behandlingsprediktiv eller ärftlighetsmässig betydelse vid kolorektalcancer samt de gener som ger misstanke om DPD-brist. Utöver dessa genetiska varianter har projektgruppen, där även kliniska genetiker ingår, bedömt att om man hittar mutationer i BRCA1, BRCA2 eller CDKN2A så kommer det att besvaras. Detta eftersom dessa genetiska varianter ger en oerhört hög risk för andra cancerformer (bröstcancer, ovarialcancer, prostatacancer respektive malignt melanom) och det bedöms inte etiskt försvarbart att undanhålla den informationen från patienter, där såväl patienten som dess släktingar skulle kunna ha nytta av informationen för att kunna ingå i kontrollprogram. Så gör vi Alla patienter med primär nydiagnostiserad kolorektalcancer tillfrågas om deltagande i Reflex KRC, får utförlig skriftlig patientinformation och lämnar skriftligt samtycke. Vid samtycke beställs blodprov för DNA-analys i blod. Detta behövs för att skilja somatiska mutationer i tumören från konstitutionella, potentiellt ärftliga. NGS körs på tumör-DNA och blodDNA, varefter data analyseras och Reflex-svar kommer som PAD-svar. I de fall där potentiellt ärftlig variant påträffas går denna information till Klinisk genetik, där man gör en sammanvägd bedömning av om ärftlighet ska misstänkas och besvarar det. Om så är fallet kommer patienten erbjudas genetisk vägledning på Mottagningen för ärftlig cancer. All information från start Målet är att svar på hela genpanelen av potentiell behandlingsprediktiv betydelse för patienten ska finnas tillgänglig redan vid preterapeutisk MDK och kunna vägas in i bedömningen av behandlingsstrategi. I de få fall där man hittar en patient med Lynchs syndrom remitteras hen till ”akut” genetisk vägledning, för att man ska kunna lägga upp en lämplig operationsstrategi redan från början, avseende mängd tarm som ska tas bort samt eventuellt borttagande av gynekologiska organ. Eventuella kontakter med patientens släktingar sker i Reflex KRC i enlighet med ordinarie klinisk rutin via mottagningen för ärftlig cancer och klinisk genetik. Om vi identifierar patienter med dittills okänd BRCA- eller CDKN2Amutation informeras patienten och remitteras till genetisk vägledning på Karolinskas enhet för ärftlig cancer. Man skulle då potentiellt kunna förhindra vissa framtida cancerfall i dessa familjer genom inklusion i kontrollprogram. Målet med projektet är således att i stället för dagens punktvisa tester med immunhistokemi och enstaka genanalyser, med tidsfördröjning i varje steg, inhämta all genetisk information i en analys från den primära biopsin. Därmed hoppas vi få en mer solid grund för precisionsmedicinsk skräddarsydd behandling, en mer jämlik vård och sammantaget en mer effektiv diagnostik. RCC finansierar studien Karolinska Universitetssjukhuset och Danderyds sjukhus inkluderar patienter och övriga sjukhus i regionen startar ett i taget under 2022. Med en optimerad logistik bör vi enligt våra beräkningar kunna få svar på genomiken inom 14 dagar från provtagningen. Dock är vi inte där ännu utan svarstiden är några veckor, så vi är fortfarande beroende av den snabbare immunhistokemin och den kommer inte överges förrän/ om svarstiden för NGS blir tillräckligt kort. Reflex KRC finansieras av medel från Regionalt Cancercentrum (RCC) Stockholm-Gotland och beräknas totalt inkludera 250 patienter med kolorektalcancer. Frågeställningar Reflex KRC är en implementeringsstudie, där struktur för införande av bred genetisk testning vid kolorektalcancer i klinisk rutin byggs upp och Forskning kvalitetssäkras. Frågeställningarna är därmed av huvudsakligen logistisk och praktisk karaktär, men de genetiska data som byggs upp i studien skapar förutsättningar för framtida studier kring behandlingsprediktion och prognos. • Fungerar det att göra genetisk utredning med NGS inom den tid som Standardiserat Vårdförlopp Kolorektalcancer anger som tid till från diagnos till behandlingsbeslut (14 dagar)? • Vilka mutationer ses hos patienter med kolorektalcancer i StockholmGotland och hur är dessa associerade till patient- och tumörkaraktäristika samt prognos? • I hur stor andel påverkar preoperativ genetisk information behandlingsupplägget? • Hur stor andel av patienterna visar sig ha en påvisbar ärftlig cancer? • I hur stor andel av fallen innehåller biopsin otillräcklig mängd tumörDNA för adekvat genetisk diagnostik? • Identifierar studien någon av de fördefinierade högrisk-varianterna för annan cancer? • Hur många patienter med misstänkt DPD-brist fångas av reflextestningen? Kan ordinarie blodprov för DPD-brist slopas? I en senare fullt utvecklad klinisk rutin kan det finnas skäl till viss selektion av patienter, där ålder över 80 år kan vara indikation för exklusion från reflextestning. Detta motiveras av att man oftare avstår från cytostatikabehandling och immunterapi hos patienter som är 80 år och äldre samt att ärftlig cancer brukar debutera i lägre åldrar. Ålder som selektionskriterium kan dock diskuteras då den biologiska åldern kan vara avsevärt lägre, cytostatika ges i allt högre kronologisk ålder och nya medicinska behandlingar tillkommer med en gynnsammare biverkningsprofil. Under implementeringsprojektet Reflex KRC finns ingen åldersgräns, då detta projekt huvudsakligen avser att testa genomförbarhet. Tanken med Reflex KRC är att bygga en struktur för rutinmässig bred molekylärdiagnostik vilket vi tror är en väg framåt i utvecklingen av den individualiserade behandlingen.
RkJQdWJsaXNoZXIy NjAyMDA=