Svensk Kirurgi nr 4-21

193 SVENSK KIRURGI • VOLYM 79 • NR 4 • 2021 lär terapi minskar risken för benam- putation hos patienter med kronisk extremitetshotande ischemi respek- tive ökar sjukdomsspecifik hälsorela- terad livskvalitet hos patienter med claudicatio intermittens. Tjugotvå av de 28 enheter i landet som ope- rerar kärlkirurgiska patienter deltar i studien, som genomförs tillsam- mans med interventionsradiologer på berörda sjukhus. Studien är därmed en av de första nationella registerbaserade rando- miserade studierna som genomförs inom en kirurgisk specialitet. Själva studiekonceptet – R-RCT:n – intro- ducerades annars ursprungligen av företrädare för svensk kardiologi, och konceptet har inom det fältet varit mycket framgångsrikt alltsedan 2013 och rönt stor internationell uppmärk- samhet 1 . Uppsala Clinical Research Center (UCR) är den akademiska stu- dieorganisation som gått i bräschen för R-RCT-konceptet i Sverige och utgör även en omistlig samarbetspart- ner inom SWEDEPAD-projektet. Samt, skulle det visa sig, ett utomor- dentligt bra bollplank med såväl vik- tiga expertkunskaper som kontakter som kom till god användning i den situation som uppstod. Oväntad händelseutveckling Mitt under pågående SWEDEPAD- studie hände nämligen något ganska ovanligt. En metaanalys, baserat på dittills genomförda RCT:er inom området rapporterade i slutet av 2018 – mycket oväntat! – en signal på ökad sen dödlighet associerad till användning av paclitaxel-behandlade endovaskulära instrument vid benar- tärsjukdom 2 . Produkterna hade redan då använts på hundratusentals patien- ter runt om i världen. Rapporten katalyserade därför en betydande oro inom det kärlkirurgiska och kärlme- dicinska fältet; internationella regula- toriska myndigheter såsom Food and Drug Administration (FDA) gick ut med varningar för produkterna och användningen minskade drastiskt i många länder, medan man i andra länder (där man alltså gjorde andra bedömningar av meta-analysen) fort- satte använda produkterna i oförmin- skad takt. Så småningom utvecklades frågan till en internationell, ännu pågående, vetenskaplig kontrovers med mer eller mindre högröstade intressenter från klinik, akademi, regulatoriska myndigheter och indu- stri. Man har försökt belysa frågan i ett antal retrospektiva observations- studier med stora kontemporära pati- entmaterial men inte kunnat belägga mortalitetsökningen. Samtliga dessa lider dock av en icke-korrigerbar risk för okända störfaktorer av det obser- verade resultatet ( confounding ) varför osäkerheten kvarstår. De större medi- cintekniska bolag som är verksamma inom området har också tagit initiativ till egna efteranalyser och dataupp- dateringar. Efter att ha kompletterat saknade data i tidigare genomförda RCTs rapporterades jämförbar över- levnad vid användning av paklitaxel­ coatade produkter jämfört med icke- drogbehandlade produkter. Dessa studier lider dock påtagligt av att bortfallet är fortsatt förhållandevis stort (risk för attrition bias ) samt att de inte är stora nog att egentligen belysa frågan om mortalitetsskillnad överhuvudtaget. Några övertygande dos-respons samband (given paclit- axeldos kan skilja sig avsevärt mellan patienter baserat på det behandlade kärlavsnittets längd och diameter, samt på grund av varierande dos/ ytenhet mellan olika kommersiellt tillgängliga ballonger och stentar) har inte kunnat visats. Ej heller har någon trolig biologisk förklaring till den i meta-analysen observerade överdöd- ligheten kunnat presenteras. Följden blev ett synnerligen oklart läge för paclitaxelbehandlade ballonger och stentar. Samtidigt utgör dessa pro- dukter den mest lovande teknik vi i nuläget känner till för att motverka det stora kliniska behandlingsproble- met som drivs av restenos varför man inte heller vill ”kasta ut barnet med badvattnet”. Vad hände i SWEDEPAD-studien? Som ett direkt resultat av meta-ana- lysens offentliggörande stoppade vi, på inrådan av studiens oberoende säkerhetskommitté, tillfälligt rekry- teringen i studien den 10 december 2018, endast ett par dagar efter publi- ceringen av meta-analysen. Redan i den situation vi då befann oss i var vår studie den överlägset största randomi- serade studien inom fältet (n=2289 vid det temporära stoppet) och vi märkte direkt att det fanns ett stort internationellt intresse av våra data. Vi deltog under vintern och våren, förutom vid de självklara diskussio- nerna inom svensk kärlkirurgi, även i löpande diskussioner med FDA, aka- demiska kollegor i Europa och USA samt med ledande representanter för de företag som tillhandahåller drog- behandlade produkter för behandling av benartärsjukdom. Samtidigt så var ju vår studie långt ifrån färdig; enligt den statistiska dimensioneringen behöver vi inkludera omkring 3700 patienter för att med rimlig säkerhet kunna uttala oss om studiens primära utfallsmått (benamputation vid kro- nisk extremitetshotande ischemi och hälsorelaterad livskvalitet vid claudi­ catio intermittens). Efter att stu- diens oberoende säkerhetskommitté så småningom, under vintern och våren 2019, mycket noggrant i en intern process utvärderat det samlade evidensläget samt vår egen studies överlevnadsdata per behandlingsarm rekommenderades vi i studiens styr- grupp en återstart, då associationen som rapporteras i meta-analysen inte kunde reproduceras i vårt eget patientmaterial. Detta var dock enk- lare sagt än gjort. Flera tongivande kärlspecialister både i vårt land och internationellt förespråkade fortsatt försiktighet vilket försvårade möjlig- heterna till en meningsfull återstart. Vi valde i det här läget om att ansöka om ny etikprövning, där vi bland annat föreslog vissa förändringar i den skriftliga patientinformationen. Etikprövningsnämnden tillstyrkte också en återstart efter att ha bedömt vår ansökan. Vid ett virtuellt prövar- möte (i covid-19-pandemin:s inled- ning mars 2020) så samlade vi alla prövare i studien, och lyckades då slutligen enas om en nationell åter- start av studien. Representanter från FDA samt externa experter deltog vid mötet och uppmuntrade prövarna till återstart samt betonade studiens Forskning